Acredita-se amplamente que a doença de Alzheimer seja causada pelo acúmulo de placas amiloides no cérebro, que desencadeiam efeitos em cascata que causam danos. No entanto, os esforços para reduzir as placas amiloides não reverteram o declínio cognitivo, levando alguns a questionar se há algo mais acontecendo.

Leyla Akay, diretora de biologia da startup TAC Therapeutics, na região de Boston, está entre eles — e acredita que “algo mais” possa ser o metabolismo da gordura ou, mais precisamente, alterações no metabolismo normal da gordura no cérebro.

Akay, que discursou no Instituto Radcliffe de Estudos Avançados na quinta-feira (5), destacou que o medicamento donanemab, recentemente aprovado para o tratamento da doença de Alzheimer, reduz as placas beta-amiloides no cérebro, mas apenas retarda o declínio cognitivo, não o reverte.

“Em última análise, esses pacientes estão piorando”, disse Akay. “É justo perguntar se podemos fazer melhor e questionar: 'Existem outras causas potenciais ou mecanismos biológicos que contribuem para a doença de Alzheimer?'”

Durante seu doutorado no MIT, Akay concentrou-se no gene APOE4, uma mutação do APOE3 e um importante fator de risco para o desenvolvimento da doença de Alzheimer. O APOE4 desempenha um papel no transporte de lipídios no cérebro, mas é menos eficiente nessa tarefa do que o APOE3. O resultado é o acúmulo de lipídios dentro das células cerebrais e a ruptura da bainha de mielina que reveste as células nervosas, o que pode afetar a transmissão dos sinais nervosos pelo cérebro.

Quando o laboratório de Akay descobriu que a inibição de uma molécula chamada GSK3 beta reduzia o acúmulo de lipídios dentro das células cerebrais e melhorava a mielinização, eles fundaram a TAC Therapeutics para desenvolver ainda mais a ideia.

Akay disse à plateia do painel, que fazia parte da série Next in Science de Radcliffe, que os primeiros resultados são promissores, mas que ainda há muito trabalho a ser feito.

"Há muito trabalho pela frente" foi também um tema abordado por outros oradores no evento, que falaram sobre fatores de risco modificáveis para a doença de Alzheimer, a possibilidade de fatores sociais influenciarem a condição e como o trabalho em andamento na área da proteína beta-amiloide inclui um foco na segunda etapa da cascata destrutiva: o desenvolvimento de emaranhados de uma proteína chamada tau no cérebro.

O evento foi moderado por Immaculata De Vivo , professora de medicina na Harvard Medical School , professora de epidemiologia na TH Chan School of Public Health e codiretora de ciências da Radcliffe. De Vivo afirmou que a demência — sendo o Alzheimer a principal causa — já afeta 55 milhões de pessoas no mundo, e esse número deverá quase triplicar até 2050. Apesar dessa previsão sombria, De Vivo elogiou as pesquisas em andamento em diversas frentes, que continuam a expandir as fronteiras do conhecimento sobre essa doença temida.

Ela elogiou os avanços na neurociência molecular e celular, na genética e na genômica, em nossa compreensão de como as condições ambientais aumentam o risco e como os ensaios clínicos e os avanços na prevenção estão trabalhando para retardar o início e desacelerar a progressão.

“Este é um momento de verdadeiras possibilidades”, disse De Vivo. “Nossos palestrantes de hoje estão ampliando nossa compreensão da demência a partir de perspectivas muito diferentes: epidemiologia e fatores sociais que influenciam a saúde, pesquisa clínica e prevenção, neurobiologia e sistemas modelo, e o papel dos lipídios — gorduras — e da genética na neurodegeneração.”

Cara Croft , professora sênior de neurociência na Queen Mary University of London, descreveu um trabalho realizado em seu laboratório com camundongos e ratos-toupeira-pelados para explorar o papel da proteína tau na doença de Alzheimer. A proteína tau se acumula em emaranhados fibrosos no cérebro e acredita-se que seu acúmulo seja desencadeado pela acumulação inicial de placas beta-amiloides. Uma parte fundamental de seu trabalho consiste em examinar como os neurônios podem, por vezes, desfazer os emaranhados de tau, permitindo que sejam eliminados em vez de se acumularem.

“Sabemos que as proteínas podem se desenrolar e se desaglomerar, e é isso que queremos potencializar”, disse Croft. “Alguns neurônios já apresentam esse rápido desenrolamento da proteína tau, e queremos normalizar todos eles para que tenham esse desenrolamento rápido, com a ideia de que isso possa ser um tratamento futuro para a doença de Alzheimer ou demência.”

Reduzir o risco de desenvolver Alzheimer é possível e pode depender, em parte, da saúde das nossas pernas e do nosso apetite. Jennifer Gatchel , professora assistente de psiquiatria na Harvard Medical School (HMS) e no Massachusetts General Hospital (MGH), afirmou que pesquisas recentes demonstraram a existência de uma dieta saudável para o cérebro. A dieta mediterrânea, com leguminosas, peixe e azeite de oliva; a dieta DASH, focada na redução da pressão arterial; e a dieta MIND, que combina elementos das duas anteriores, demonstraram benefícios na redução do risco de Alzheimer. Gatchel também mencionou um estudo recente do MGH que constatou que a atividade física pode influenciar o risco. Aqueles que caminhavam mais apresentavam menor risco da doença. E, embora caminhar mais estivesse associado a um risco ainda menor, mesmo o nível mais baixo, de 3.000 passos por dia, trouxe benefícios.

Nossa posição na sociedade também pode influenciar o risco de desenvolver Alzheimer, de acordo com Ganga Bey , professora assistente da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill. A pesquisa de Bey se concentra em como os fatores estressantes associados à hierarquia social, composta por fatores socioeconômicos como raça, gênero e etnia, podem aumentar o risco de Alzheimer por meio do estresse, da dieta, da pressão arterial e de outros fatores fisiológicos. O resultado, segundo Bey, é que os afro-americanos têm o dobro do risco de desenvolver Alzheimer, e os hispânicos, 1,5 vezes mais, em comparação com os americanos brancos não hispânicos.

“A doença de Alzheimer e outras demências relacionadas apresentam padrões claros de raça, etnia e nível socioeconômico. Algumas disparidades de sexo ou gênero também existem, mas são observadas com menos frequência”, disse Bey. “O que no ambiente está causando todos esses efeitos e provocando tantas doenças, mas é tão pouco compreendido? A que exatamente estamos nos referindo e como isso influencia o comportamento dos nossos genes?”